Încărcătura de daune ADN cauzează pierderea selectivă a neuronilor CUX2 în neuroinflamație

Potrivit nature.com, neurodegenerarea prezintă modele specifice regiunii și tipului celular în îmbătrânire și boală, dar mecanismele subiacente pentru pierderile neuronale specifice tipului celular rămân slab înțelese. Studiile anterioare au arătat că subțierea stratului cortical superior are loc în scleroza multiplă umană progresivă.

👉 Neuronii CUX2 sunt vulnerabili la degenerare în scleroza multiplă

Neuronii excitatori din stratul cortical 2 și 3 (L2/3ENs), care exprimă CUT-like homeobox 2 (CUX2), sunt vulnerabili selectiv la degenerare. În acest studiu, raportăm că L2/3ENs din leziunile corticale ale pacienților cu scleroză multiplă au o încărcătură crescută de daune ADN. Daunele ADN și pierderea selectivă a L2/3ENs au fost recapitulate în diverse modele animale de demielinizare și inflamație pan-corticală, confirmând vulnerabilitatea lor intrinsecă.

👉 Rolul proteinelor CUX2 și ATF4 în reziliența neuronală

Funcțiile lui Cux2 și factorului de transcripție activator 4 (Atf4) au fost esențiale pentru reziliența L2/3ENs în timpul neuroinflamației postnatale, acționând în neuroni pentru a îmbunătăți repararea breșelor cu două întrelăciri de ADN. Interferon-γ, o citokină implicată în patogeneza sclerozei multiple, a fost suficient pentru a crește nivelurile speciilor reactive de oxigen, ceea ce a dus la moartea neuronală mediată de daunele ADN în vitro și a cauzat o depleție selectivă a neuronilor L2/3 la șoareci.

Aceste descoperiri indică faptul că încărcătura de daune ADN și repararea inadecvată în neuronii CUX2+ L2/3ENs contribuie la vulnerabilitatea selectivă în leziunile neuroinflamatorii.