Utilizarea proteinelor “stânga” pentru a bloca Alzheimerul
Boala Alzheimer a fost mult timp considerată “nedrogabilă” din cauza proteinelor implicate, în special a amyloid-beta, care sunt “dezordonate” și nu au o formă fixă pentru medicamentele tradiționale. Potrivit neurosciencenews.com, o echipă de cercetare a găsit o soluție în oglindă, proiectând un fragment sintetic de proteină “dreapta” care a interceptat și neutralizat cu succes amyloid-beta.
👉 Interacțiunea între moleculele oglindă previne aglomerarea proteinelor
Studiul arată că aceste molecule oglindă se împerechează ca o mână stângă și una dreaptă, împiedicând proteinele toxice să se aglomereze în plăci care afectează creierul. Înțelegerea modului în care proteinele interacționează cu propriile lor imagini în oglindă a permis echipei de cercetare de la Universitatea Kobe să proiecteze o proteină mică oglindă care dezactivează un factor cauzal al bolii Alzheimer, amyloid-beta.
👉 Provocările țintirii proteinelor dezordonate
Alzheimerul este generat de proteinele din celulele nervoase ale creierului care și-au pierdut forma naturală și au devenit “dezordonate”. Principala proteină implicată este amyloid-beta, despre care se crede că se atașează de alte proteine, determinându-le să devină dezordonate și, împreună, formează plăci care inhibă funcția celulelor creierului. Cercetătorii au folosit principiul chiralității pentru a transforma un concept fundamental de chimie într-un instrument puternic în lupta împotriva neurodegenerării.
Inginerul biochimic de la Universitatea Kobe, MARUYAMA Tatsuo, explică dificultatea țintirii acestor proteine, spunând: “Există o breșă în modul în care abordăm proteinele fără o structură fixă. Multe strategii existente de proiectare a medicamentelor se bazează pe structuri bine definite, iar noi am fost frustrați de cât de limitate sunt acestea în fața unor ținte biologice flexibile și complexe, precum amyloid-beta.”
👉 Oglinda ca abordare inovatoare în proiectarea proteinelor
Ideea cheie de abordare a acestei provocări a venit din știința materialelor. Maruyama afirmă: “Ne-a venit în minte că am putea intercepta proteinele amyloid-beta capturându-le cu fragmente mici ale imaginilor lor în oglindă și astfel am putea opri agregarea proteinelor amyloid-beta.” Proteinele și componentele lor individuale, cunoscute sub numele de “aminoacizi”, pot în teorie exista în două forme care sunt imagini în oglindă, asemănătoare mâinii stângi și celor drepte, dar în natură sunt predominant compuse dintr-o singură formă.
S-a știut că lanțurile scurte de aminoacizi “stânga” și cele artificiale “dreapta” pot interacționa și forma structuri stabile, dar nu a existat un design rațional care să exploateze acest mecanism. În revista științifică Chemistry — A European Journal, Maruyama și echipa sa prezintă acum un studiu sistematic al proteinelor model mici pentru a determina care mecanisme moleculare sunt importante pentru ca proteinele “stânga” și “dreapta” să se lege eficient.
Grupul de la Universitatea Kobe a folosit această înțelegere nou găsită pentru a proiecta un lanț scurt de aminoacizi “dreapta” care se leagă eficient de proteina amyloid-beta, cauzatoare de Alzheimer, și în condițiile testate a inhibat proteina mai bine decât o altă moleculă candidată promițătoare. Interacțiunea poate fi comparată cu o mână dreaptă și una stângă care se potrivesc, făcând imposibil pentru brațul stâng să prindă alte lucruri. “Pentru mine, cel mai interesant aspect al acestui studiu este că principiul simplu și intuitiv al moleculelor oglindă — un fenomen pe care chimiștii îl numesc ‘chiralitate’ — poate fi folosit ca instrument de design pentru recunoașterea moleculară,” spune Maruyama.
Echipa a efectuat teste cu culturi de celule cerebrale de la șoareci pentru a determina cât de eficientă ar fi proteina lor în condiții mai biologice. În primul rând, au asigurat că proteina interceptoare “dreapta” nu afectează negativ viabilitatea celulelor cerebrale. Apoi, au arătat că, în timp ce viabilitatea celulelor a scăzut doar la 50% când au fost expuse la amyloid-beta, celulele care au primit și proteina interceptoare nu au arătat o viabilitate redusă, demonstrând că abordarea lor pare să funcționeze.
Proteinele dezordonate sunt, de asemenea, implicate în alte boli, cum ar fi Parkinsonul și unele tipuri de cancer. “Din cauza naturii lor instabile, aceste proteine au fost considerate ‘nedrogabile’,” explică Maruyama, subliniind implicațiile mai ample ale descoperirilor echipei sale. Ei speră astfel că abordarea lor va accelera dezvoltarea medicamentelor, trecând de la încercări și erori la un design mai sistematic și rațional al unei noi clase de molecule terapeutice. Maruyama încheie spunând: “Acest rezultat se simte ca un punct de plecare mai degrabă decât un punct final.”
Finanțare: Această cercetare a fost finanțată de Fundația Nakatani pentru Avansarea Tehnologiilor de Măsurare în Ingineria Biomedicală, Toyota Physical and Chemical Research, Fundația Noritz Nukumori, Koyanagi Zaidan, Canon Foundation, Suzuken Memorial Foundation, Agenția Japoneză pentru Cercetare Medicală și Dezvoltare și Societatea Japoneză pentru Promovarea Științei. A fost realizată în colaborare cu cercetători de la Universitatea Kindai.
